2019年4月26日，心血管研究高级期刊Circulation Research的封面论文（图1）以“β2-Adrenergic Stimulation Compartmentalizes β1 Signaling into Nanoscale Local Domains by targeting the C-terminus of β1-adrenoceptors”为题，报导了王世强教授组与肖瑞平教授组合作完成的关于肾上腺素受体调控心脏活动基本机制的新发现，β2肾上腺素受体刺激能将原本广域的β1受体信号阻隔于纳米尺度的膜下微区，并由此提出越界阻隔（offside compartmentalization）的受体信号转导新概念。Circulation Research的“In this Issue”亮点点评指出，对b受体亚型互作的认识将为心血管新药开发提供有价值的新思路。

图1  2019年4月26日Circulation Research封面

β肾上腺素受体（简称β受体）是最经典的G蛋白耦联受体，在心血管功能调控中发挥关键作用。心室肌细胞主要有β1和β2两种β受体亚型。其中β1受体与Gs蛋白耦联，通过广域的cAMP（图1小白孩）-蛋白激酶A信号转导途径，既磷酸化细胞膜钙通道增强钙内流，又磷酸化RyR2钙释放通道和肌质网钙泵以增强胞内钙释放和钙回收，从而大幅增强心脏收缩力。而β2受体同时与Gs和Gi耦联，其信号被磷酸二酯酶PDE4（图1小蓝孩）阻隔（compartmentalize）在膜下微区，不能调控肌质网功能，因此对心脏收缩力贡献很少。长期以来，心肌细胞中β2受体为什么而存在一直困惑着心脏调控的研究领域。本文第一作者杨华乾在王世强教授实验室攻读博士学位期间，惊奇地发现在β2受体激活的情况下，β1受体竟然失去了原有的对肌质网钙释放和心肌细胞收缩的调控能力。通过多位同学近10年的探索，王世强教授实验室与肖瑞平教授、张岩合作，系统阐明了β2受体“隐秘的”阻隔β1信号的重要功能，称之为越界阻隔（offside compartmentalization）。

通过综合运用电生理、免疫电镜、细胞和分子生物学技术以及多种基因敲入和敲除模型，文章阐明，β2受体通过激活G蛋白耦联受体激酶GRK2，磷酸化了β1受体的C末端，使β1受体获得了通过βarrestin-1募集磷酸二酯酶PDE4的能力。PDE4通过降解cAMP，将原本可广域传播的β1-cAMP信号阻隔在纳米尺度的膜下微区之内。这样，虽然细胞膜钙通道依然被磷酸化，但cAMP信号却不能到达距细胞膜只有几纳米的钙释放通道RyR2的磷酸化位点，从而抑制了β1受体的正常信号转导（图2）。

图2. 原本广域的β1-cAMP信号（左）因β2受体的越界阻隔被困于膜下纳米微区（右）

血液-组织液存在一定水平的肾上腺素和去甲肾上腺素等儿茶酚胺物质。根据上述新发现，肾上腺素对β2受体的激活作用使β1受体的下游信号处于被阻隔抑制的状态，有效地防止了β1受体被血液循环中的儿茶酚胺紧张性激活而产生的自由基、细胞凋亡等毒性作用。这种“负前馈”调控机制有利于保护心肌细胞免受损伤。当交感神经兴奋时，交感神经递质对β1受体的压倒性激活可突破β2受体带来的信号阻隔，从而使机体能够根据应激过程的即时需要敏锐地上调心脏的泵血能力。这是应激状态下心脏调控的新理论，将为阐明和防治心律失常、心力衰竭、心脏衰老等涉及β受体活动的心脏疾患提供新思路。